深入解析FDA对复方氯胺酮的警告Harris Sliwoski LLP

2022年2月16日及2023年10月10日，美国食品药品监督管理局（FDA）就复合氯胺酮的使用发布了两项警告。首份警告题为《FDA提醒医疗专业人员注意复方氯胺酮鼻喷剂的潜在风险》，第二份警告题为《FDA警示患者及医疗提供者注意复方氯胺酮产品（包括口服制剂）治疗精神疾病的潜在风险》。尽管两份警告内容存在大量重叠，但显然首份警告未能达到预期效果。

使用复方氯胺酮的风险

美国食品药品监督管理局（FDA）显然对复合氯胺酮的使用表示担忧。复合氯胺酮是由药房配制的氯胺酮制剂，具有不同剂量规格。正如FDA所警告的，氯胺酮尚未获批用于治疗精神疾病。然而，含有氯胺酮成分的鼻喷剂艾司氯胺酮（又名Spravato）已在特定条件下获得FDA批准使用。艾司氯胺酮纳入了FDA的风险评估与缓解策略（REMS）计划。FDA指出：

Spravato风险评估与缓解策略（REMS）计划要求，Spravato（艾司氯胺酮）必须在经REMS认证的医疗机构内配发和给药。该药物不得配发至认证医疗机构以外的场所使用。患者用药后必须在医疗机构内接受至少两小时的监测，直至确认安全方可离院。

当获批药物存在严重安全隐患时，美国食品药品监督管理局（FDA）会采用风险评估与缓解策略（REMS）计划，以确保该药物的益处大于风险。

尽管存在这些担忧，复方氯胺酮（无论片剂形式还是舌下给药）均未纳入风险评估与缓解策略（REMS）计划，且未获FDA批准用于任何适应症。因此，既无法评估复方氯胺酮的风险，也缺乏正式机制追踪不良事件（除非向FDA另行报告）。此外，正如FDA所言："氯胺酮未获FDA批准用于治疗任何精神疾病。"既然氯胺酮本身未获FDA批准用于此类疾病，复合氯胺酮显然同样缺乏FDA的许可。

美国食品药品监督管理局还指出，氯胺酮是一种由两个镜像分子组成的消旋混合物，在动物研究中曾导致脑部病变。而艾司氯胺酮的动物研究未显示脑部病变。此外，使用氯胺酮还存在其他风险，包括"血流动力学不稳定、苏醒反应（如生动梦境、幻觉或谵妄）、呼吸抑制以及药物性肝损伤等"。

2022年2月美国食品药品监督管理局警告

2022年2月美国食品药品监督管理局（FDA）发布的警告，至少部分源于该机构对2011年4月至2022年1月期间FDA不良事件报告系统的检索。 FDA发现2016至2021年间报告的5例使用复方氯胺酮的病例，涉及精神病学事件（如妄想、解离、视觉幻觉、恐慌发作）以及使用复方氯胺酮鼻喷剂后的滥用和误用情况。此外，FDA报告称：

据报告，复方氯胺酮鼻喷雾剂的浓度范围为125-200毫克/毫升。使用频率从每日三次每次三喷到每日八次每次六喷不等。每次喷雾给药的具体剂量尚不明确。多数病例报告显示患者在家自行使用该产品，且无法确定其使用过程是否受到医疗专业人员的观察或监护。

2023年10月美国食品药品监督管理局警告

尽管2023年10月的FDA警告与2022年2月的警告存在部分信息重合，但2023年10月的警告特别指出，公众对使用舌下含服和口服剂型的复合氯胺酮治疗行为健康障碍的关注度有所提升。复合氯胺酮的兴起部分源于提供居家氯胺酮服务的远程医疗平台。FDA特别强调：

“未经医疗保健提供者监护而使用复合氯胺酮制剂，可能导致患者出现镇静（嗜睡）、解离（思维、情感与空间、时间及自我感知脱节）及生命体征（如血压和心率）变化等严重不良事件风险。”

美国食品药品监督管理局直截了当地表示：

美国食品药品监督管理局（FDA）尚未认定氯胺酮在治疗精神疾病方面具有安全性和有效性。FDA目前未发现任何证据表明，氯胺酮比FDA批准用于治疗特定精神疾病的药物更安全、更有效或起效更快。

2023年10月美国食品药品监督管理局（FDA）的警告还指出，复方氯胺酮制剂存在若干潜在安全风险。这些安全风险包括：

• 从配药师和远程医疗平台获取复方氯胺酮制剂用于治疗精神疾病的患者，可能无法获得有关该产品潜在风险的重要信息。

• 在家自行使用复方氯胺酮存在额外风险，因为现场没有医疗人员可随时监测镇静和解离状态引发的严重不良反应。

• 2023年4月，美国食品药品监督管理局收到一份不良事件报告，涉及一名患者在非医疗机构环境下服用复方口服氯胺酮治疗创伤后应激障碍（PTSD）后出现呼吸抑制。该患者的氯胺酮血药浓度似乎达到麻醉常规血药浓度的两倍。

• 除复合氯胺酮制剂潜在风险外，患者及医疗保健提供者还应知晓：此类产品的使用信息尚不充分。例如，美国食品药品监督管理局（FDA）尚未针对任何精神病学适应症确立氯胺酮的安全有效剂量。此外，由配药机构和远程医疗平台销售的舌下含服及口服复合氯胺酮制剂的剂量可能存在差异，这使得预测这些产品可能带来的潜在风险变得困难。